全球范圍內(nèi)，高尿酸血癥（Hyperuricemia,HUA）與痛風(fēng)（Gout）的發(fā)病率持續(xù)攀升。據(jù)預(yù)測，至2030年我國HUA患者將達2.39億，痛風(fēng)患者將突破5220萬，疾病負擔(dān)顯著增加。
  HUA本質(zhì)為嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄障礙導(dǎo)致的代謝綜合征，且很大一部分的HUA患者將進展為痛風(fēng)，其特征性病理改變包括單鈉尿酸鹽晶體沉積引發(fā)的急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成及腎臟損害。
  目前，痛風(fēng)仍無法完全治愈，其治療包括急性發(fā)作期治療和長期治療。急性發(fā)作期治療以控制炎癥和消除疼痛為主要目的，常用藥物為非甾體抗炎藥、皮質(zhì)激素和秋水仙堿，但此類藥物并不能從根本上降低血尿酸水平，降尿酸治療（ULT）仍為HUA/痛風(fēng)的一線療法。

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  當(dāng)前臨床治療仍面臨兩大困境：
  1.傳統(tǒng)降尿酸藥物（如別嘌醇、苯溴馬隆）具有藥物局限性，存在嚴重不良反應(yīng)風(fēng)險（如超敏反應(yīng)、肝毒性）；
  2.難治性痛風(fēng)（Refractory Gout）患者缺乏有效治療手段。
  基于作用靶點的差異，目前國內(nèi)及國外在研與在售的各種新型降尿酸藥物可分為以下類別：
  黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）藥物
  XOI通過精準(zhǔn)抑制黃嘌呤氧化酶（XO）的活性，有效阻斷次黃嘌呤向尿酸的轉(zhuǎn)化，從而實現(xiàn)顯著的降尿酸效果，是目前痛風(fēng)治療中的常用藥物，主要包括別嘌醇（Allopurinol）和非布司他（Febuxostat）。別嘌醇價格低廉，但對亞洲人群易攜帶HLA-B*58:01基因存在嚴重超敏反應(yīng)，非布司他療效佳但價格稍貴且存在潛在心血管風(fēng)險。
  正在進行臨床的XOI藥物包括：

尿酸轉(zhuǎn)運蛋白1（URAT1）抑制劑藥物

  1.苯溴馬隆（Benzbromarone）由法國Labaz公司（現(xiàn)屬賽諾菲-安萬特）原創(chuàng)研發(fā)，作為全球首個URAT1抑制劑，于1971年首次上市。盡管在白種人中曾有引發(fā)爆發(fā)性肝壞死的報道，導(dǎo)致其在歐洲多國撤市，但在亞裔人群中，此類不良反應(yīng)極為罕見。因此，苯溴馬隆仍被我國推薦為一線降尿酸治療藥物，為眾多患者使用。
  2.雷西納德（Lesinurad）于2015年獲得FDA批準(zhǔn)上市，但隨后因急性腎衰竭風(fēng)險升高，被FDA發(fā)布黑框警告，并于2019年在美國停止銷售，其安全性問題引發(fā)了廣泛關(guān)注，雷西納德暫未在中國上市。
  3.多替諾雷（Dotinarud）于2020年在日本首次上市，2024年在中國獲批上市（商品名：優(yōu)樂思®）。作為中國首個獲批的高選擇性URAT1抑制劑，多替諾雷可能具有血管保護作用，并且適用于輕中度腎功能損傷患者，為高尿酸血癥患者的治療提供了更安全、更有效的選擇。
  URAT1靶點作為近年來最熱門的研究領(lǐng)域，多項1類創(chuàng)新藥及2類改良藥正處于臨床研究階段，有望為未來高尿酸血癥的治療帶來更多突破性進展。
  國內(nèi)目前正在開展臨床的藥物信息如下：

尿酸氧化酶類藥物

  尿酸氧化酶類藥物通過將尿酸催化氧化為更易溶于水的尿囊素，從而加速其排泄，為難治性痛風(fēng)患者提供了全新的治療思路。普瑞凱希注射液（Krystexxa）作為該類藥物的代表，已在歐美國家成功上市，但暫時未在國內(nèi)上市。
  該類藥物價格昂貴，且反復(fù)使用后易產(chǎn)生耐藥性，目前該機制藥物研發(fā)重點在于解決抗藥物抗體的形成，降低藥物的免疫原性，在研新藥如下表所示：

雙通道降尿酸藥物

  雙通道降尿酸藥物通過同時作用于尿酸生成和排泄兩條關(guān)鍵通路，實現(xiàn)了協(xié)同增效的治療效果。目前本品類藥物較少且均未上市。

尿液堿化藥物

  尿液堿化藥物通過調(diào)節(jié)尿液的酸堿度，使其偏向堿性，從而增加尿酸在尿液中的溶解度，減少尿酸結(jié)晶的形成，降低尿酸結(jié)石的風(fēng)險，同時促進尿酸的排泄。目前臨床使用較多的包括枸櫞酸制劑和碳酸氫鈉類制劑，在研藥物包括：

其他藥物

  抑制尿酸生成方面，出現(xiàn)了一類嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑藥物，抑制PNP能減少次黃嘌呤的產(chǎn)生，隨后減少黃嘌呤和尿酸鹽的產(chǎn)生。烏地辛（BCX4208）屬于此類藥物，與別嘌醇聯(lián)用時具有協(xié)同作用，目前正在開展Ⅱ期臨床試驗。
  此外，還有針對痛風(fēng)的抗炎鎮(zhèn)痛藥物，此類藥物可抑制NLRP3炎癥小體的激活，減少痛風(fēng)發(fā)作，包括白細胞介素-1β（IL-1β）抑制劑、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑及靶向NLRP3的抑制劑等。目前該類藥物最高研發(fā)階段為III期臨床試驗，暫未有相關(guān)藥物以痛風(fēng)適應(yīng)癥上市。
  高尿酸血癥及痛風(fēng)治療的創(chuàng)新突破
  由中南大學(xué)與長沙晶易醫(yī)藥科技股份有限公司聯(lián)合自主研發(fā)的1類降尿酸創(chuàng)新藥XRF-1021，是一種新型小分子URAT1和GLUT9雙靶抑制劑。臨床前研究結(jié)果表明，該藥物靶點明確、療效確切，具有良好的安全性以及高效益/風(fēng)險比，未來具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。
  高尿酸血癥及痛風(fēng)治療領(lǐng)域正迎來前所未有的變革，眾多創(chuàng)新藥物的研發(fā)與臨床推進，痛風(fēng)治療已邁入新時代。
  據(jù)弗若斯特沙利文分析，預(yù)計到2030年的全球及中國市場將分別達到77億美元和108億元人民幣。可以預(yù)見，在未來幾十年，高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療將存在巨大的市場需求。我們期待更多突破性成果的出現(xiàn)，為患者帶來更優(yōu)質(zhì)、更安全的治療方案！

  晶易醫(yī)藥致力于為客戶提供創(chuàng)新藥、改良藥及其他復(fù)雜制劑的全鏈條服務(wù)，擁有超570人的臨床團隊，可提供項目管理、監(jiān)查、醫(yī)學(xué)事務(wù)、質(zhì)量管理、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析等臨床CRO服務(wù)，儲備臨床專家資源500余位，在降尿酸藥物研發(fā)、臨床試驗開展、注冊申報方面具有較豐富經(jīng)驗，助力企業(yè)精準(zhǔn)降本、高效破局，搶占痛風(fēng)治療領(lǐng)域市場先機！

  參考文獻：
  中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會.中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2020,36(1):1-13.